La cloroquina 98

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Resistencia a la cloroquina en Plasmodium vivax Aparición de cepas resistentes a la cloroquina (CQ) por Plasmodium vivax en peligro la salud de los cientos de millones de personas rutinariamente expuestos al riesgo de infección por este organismo. CQ ha sido la terapia de primera línea para la malaria vivax desde 1946 (32. 115). Plasmodium falciparum ha desarrollado resistencia a CQ en la década de 1950 (110), y en la actualidad se produce a nivel mundial (91). La resistencia de P. vivax era desconocida hasta 1989, cuando los australianos repatriados de Papua Nueva Guinea fallaron tratamiento de rutina (94). Los informes posteriores afirmaron que la búsqueda, y CQ-resistentes de P. vivax (CRPV) se informó de Indonesia (8. 35. 99. 100. 111). Los informes de Myanmar (76. 82) e India (56. 107) siguieron. CRPV apareció en los viajeros procedentes de Guyana, América del Sur (88). Sin embargo, los estudios en Tailandia (38. 72. 103), Filipinas (10), y Vietnam (105) revelan sólo por P. vivax CQ-sensible. Las encuestas realizadas en Indonesia reveló una baja frecuencia de CRPV en el oeste (~ 10%) (15. 16. 49. 50. 51. 53. 75) y un mayor riesgo en el este (~ 45%) (9. 18. 52 . 81. 102. 106). Este minireview resume el estado actual del conocimiento de CRPV como un problema de salud científica, clínica y pública. Se examina la génesis de la terapia CQ para P. vivax y el laboratorio y los datos clínicos que sustentan el diagnóstico de CRPV. Se enumeran los datos disponibles que muestran la distribución global de CRPV. Por último, se revisan los datos clínicos sobre terapias alternativas contra CRPV. Vivax y en los tratamientos antimaláricos Cuatro especies del género Plasmodium infectan de forma rutinaria los seres humanos. P. vivax infecta a 80 millones de personas al año y es responsable de la mayoría de los casos de malaria que se producen fuera de África (79). Rara vez causa la muerte, pero inflige debilitante fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos y mialgias. La prevalencia de P. vivax suele oscilar entre 1 y 25% en las zonas de Asia y las Américas, donde el organismo es endémica, pero está resurgiendo y ahora amenaza con reencroach donde había sido erradicada (7. 28. 31). La administración de quimioterapia de la malaria vivax, por tanto, representa un tema de importancia para la salud mundial. El ciclo de vida de los plasmodios define las estrategias quimioterapéuticos. Estos parásitos pasan a través de un ciclo de vida complejo marcado por formas de distinta morfología, función, ubicación, consecuencia clínica, y la susceptibilidad a agentes antipalúdicos. La Figura 1 ilustra las cuatro familias de fármacos antipalúdicos definidos sobre la base de sus actividades en contra de las etapas específicas del ciclo de vida. CQ es un schizonticide sangre contra ambos P. vivax y P. falciparum. Su actividad como gametocytocide dentro de los rangos terapéuticos es inexistente contra gametocitos de P. falciparum pero es potente contra los gametocitos de P. vivax. CQ no ejerce ninguna actividad conocida schizonticidal sporonticidal o tejido. Esquemático que representa el ciclo de vida de los plasmodios y las cuatro familias de agentes antipalúdicos. agentes esporonticidas matan las formas en el mosquito, incluyendo esporozoitos infecciosos. esquizonticidas tejido matan a los parásitos en desarrollo (esquizontes) o quiescentes (hipnozoítos) en el hígado. esquizonticidas sanguíneos matan las formas sanguíneas asexuales (trofozoítos y esquizontes) que causan la malaria clínica. Los gametocytocides matan o esterilizan las formas sexuales (gametocitos) que infectan a los mosquitos. La recaída es un aspecto importante del cojinete de ciclo de vida de P. vivax en la quimioterapia y su evaluación. La recaída se refiere a la malaria clínica causada por parásitos en el torrente sanguíneo originario de hígado etapas latentes llamados hipnozoitos sembradas por esporozoitos de los mosquitos anofeles infecciosos (Fig. 1). La recaída puede ocurrir semanas o años después del episodio primario de la parasitemia y la enfermedad clínica. esquizonticidas de tejidos, como la primaquina, prevenir la recaída al matar las etapas del organismo en el hígado. Cuando una parasitemia reaparece después de la terapia schizonticidal sangre, puede ser una recaída del hígado, una reinfección por un mosquito, o un recrudecimiento procedente de parásitos asexuales de etapa de sangre que sobrevivió a la terapia (Fig. 2). La aparición de CQ P. vivax resistente a favor de la última posibilidad. Las tres rutas de acceso a la parasitemia recurrente de paludismo por P. vivax y P. ovale. Esporozoitos de mosquitos vuelva a infectar el hígado de los humanos, lo que da merozoitos que infectan la sangre. Algunos esporozoitos se desarrollan a quiescent hypnozoites en el hígado y posteriormente causa la recaída. trofozoítos subpatente en células sanguíneas maduras a esquizontes que se rompen y liberan merozoitos que infectan la sangre y causan un recrudecimiento. TERAPIA CQ Desarrollo. El primer tratamiento de seres humanos con CQ se produjo en 1936 en cuatro pacientes con sífilis en Dusseldorf, Alemania, dada por P. vivax (32). Una contabilidad de los registros perdidos de dicho ensayo describe CQ por ser "demasiado tóxicos para su uso práctico en los seres humanos." Los alemanes investigaron sontochin, un análogo metilado, que las fuerzas estadounidenses obtenidos en Argelia liberada en mayo de 1943. Las patentes de sontochin y CQ fueron descubiertos en los Estados Unidos, y ambos compuestos fueron a ensayos clínicos. Ese trabajo, detallado por Wiselogle (114), demostró que CQ fue más eficaz y mejor tolerado. La nomenclatura temprana de CQ incluye SN-7618 y "Resochin," identificadores utilizados por los desarrolladores de Estados Unidos y Alemania, respectivamente. El nombre CQ fue registrado formalmente en los Estados Unidos en marzo de 1946. Un mes más tarde Loeb et al. (71) publicaron el artículo seminal sobre la actividad de CQ contra la malaria por P. falciparum y P. vivax. Se recomienda 1,5 g de base de más de 48 h para el tratamiento de falciparum malaria aguda o vivax y 0,3 g de la base semanal para la profilaxis. Estos siguen siendo las normas para el tratamiento y profilaxis. Estándar versus terapia eficaz. La génesis de la terapia recomendada constituye un factor crítico ahora, 60 años más tarde, en la definición de la resistencia por P. vivax. ¿Cuál fue la dosis mínimamente efectiva? Loeb et al. (71) carece de datos, en lugar de publicar la "Declaración Aprobado por el Consejo de Coordinación de Estudios de la malaria." La mayoría et al. (80) publicaron los primeros datos clínicos en noviembre de 1946: varios cientos de soldados estadounidenses fueron tratados con 1,0 g en 12 h, 1,5 g más de 96 h, o 2,0 g más de 7 días. Se recomienda el uso de 1,5 g durante 48 h, un régimen que no esté representado en su trabajo. En 1947, Gordon et al. (58) informaron que sólo 0,8 g (durante 6 días) tuvo una buena eficacia contra la malaria vivax en 39 sujetos. Berliner et al. (20) describieron las dosis totales a partir de 0,3 a 0,6 g como la curación de manera consistente el estadio en sangre por P. vivax (cepa McCoy) en 10 sujetos. Sin embargo, las dosis totales entre 62 sujetos tratados con dosis únicas de 0,3 a 0,6 g, ninguno fracasaron. Según Harinasuta tan tarde como 1992 (como se cita por Looareesuwan et al. [73]), P. vivax en Tailandia permanecieron sensibles al tratamiento con una dosis única de 0,35-g. Los datos disponibles sugieren una sensibilidad basal compatible con el estadio en sangre cura de P. vivax con ≥0.3 g de base CQ. Los datos de las zonas de endemicidad llevó a recomendaciones razonadas para tratamientos deficientes en poblaciones "inmunes" (22). No había necesidad (o pruebas fiables) para invocar la inmunidad como la base de la eficacia. Estos regímenes tenían eficacias superiores en personas no inmunes también. RECAÍDA Evaluación del efecto terapéutico de CQ requiere una comprensión de recaída, que es parasitemia procedente de hypnozoites latentes. El riesgo de recaída varía con el origen geográfico. Las cepas forman regiones tropicales causan recaídas más rápidamente y con mayor frecuencia que las cepas de las regiones templadas. Las tasas de una variedad de estudios se han examinado en otro lugar (12). El riesgo de recaída con tropical P. vivax a menudo supera el 50% dentro de un mes del ataque primario y múltiples recaídas son la regla. Entre las cepas de las regiones templadas, el riesgo de recaída típicamente varía de 5 a 25%, y múltiples recaídas son raras. Los primeros ensayos clínicos a menudo utilizan la cepa Chesson de P. vivax. aislado de un soldado estadounidense en Nueva Guinea durante la guerra (45). La terapia contra la quinina Chesson es cuidadosamente considerada aquí, ya que proporciona una base para entender cómo confunde recaída de aforo de la respuesta terapéutica a CQ. Wiselogle (114) proporciona una revisión exhaustiva de la actividad de la quinina contra P. vivax. En los ensayos clínicos realizados estadounidenses durante la Segunda Guerra Mundial, la quinina sirvió como control positivo para la actividad terapéutica. Shannon, en Wiselogle (114), explica la lógica como el hecho de que la quinina se elimina dentro de las 12 h, y de este modo, se permite una recaída desinhibido por la persistencia de drogas. Shannon explica además la certeza de que la quinina curó la sangre; temas impugnados por la inoculación de sangre y se les administró 12 g de quinina más de 12 días se curaron sin recurrencia. Los sujetos de esporozoitos-desafió Chesson tratados con quinina representan, como lo hicieron hace 60 años, la clave para calibrar la respuesta terapéutica a CQ por P. vivax. La figura 3 ilustra las tasas de recaída después del tratamiento con quinina. La recaída no antes de 17 días se produjo después de que el ataque primario (5 días después del tratamiento con quinina). La mediana de tiempo hasta la recaída fue de 22 días después del ataque primario, y el 60% tienen recaídas por 30 días. Sin embargo, una recaída antes de 17 días es posible; las personas que albergan varias camadas de hipnozoítos acumulado a lo largo de meses o años de exposición pueden tener una recaída en cualquier momento. La figura 1, sin embargo, sugiere que una recaída antes de 17 días es poco probable que los pacientes que sufren un ataque primario después de una breve exposición. La incidencia acumulada de recaídas (a la izquierda del eje y) de las infecciones por P. vivax después de la terapia schizonticidal sangre con quinina (puntos negros) o CQ (punta hueca) durante los ensayos clínicos llevados a cabo durante los años 1940. Los datos fueron recopilados de diversas fuentes (33. 41. 58. 5. 80. 92. 112. 114). La curva de puntos representa los niveles hipotéticos CQ medicamentos (eje Y derecho) la disminución por debajo de la MEC de aproximadamente 100 ng / ml, marcados por la línea de hash paralelo al eje x. Recaída después de CQ TRATAMIENTO En la década de 1940 parasitemia recurrente después de una terapia eficaz CQ define el tiempo y el riesgo de recaída para el CQ-sensibles P. vivax. La Figura 3 ilustra los datos. El riesgo de recaída comienza después de 35 días, y la tasa sube a 58% en 60 días. Lo que explica la gran diferencia con la recaída después del tratamiento de quinina? Ninguno de los dos fármacos por separado afecta hígado etapas. La explicación para la diferencia entre las dos parcelas constituye la base racional para un diagnóstico clínico de la resistencia. La Figura 3 muestra que el desafío de una recaída comienza a los 17 días y que el 60% de los pacientes tienen recaídas por 35 días (después de tratamiento con quinina). La CQ persistente en el torrente sanguíneo durante un máximo de 35 días después de la terapia impide que las parasitemias recurrentes de recaída. parásitos CQ-sensibles que intentan desarrollo en el torrente sanguíneo a los 35 días se encuentran con niveles de fármaco por debajo de la concentración mínima efectiva (MEC) y la recaída se produce. Si esta interpretación es correcta, la terapia estándar debería dar lugar a niveles de fármaco cerca del MEC a los 35 días. Los datos de otras fuentes confirman esto. Berliner et al. (20) midieron los MECs para P. vivax en la década de 1940. Tomaron nota de curación completa requiere ≥ 10 ng / ml de plasma. Coatney et al. (34) midieron los niveles de CQ después de un régimen de 1,3 g en el día 35 y parecieron ser 8, 9, y 19 ng / ml. Estos datos representan la base de la citada ampliamente MEC para P. vivax es de 10 ng / ml y corroborar la explicación dada para las recaídas después de la terapia con retraso CQ. FUNDAMENTOS DE DIAGNÓSTICO IN VIVO Biológica frente a la resistencia clínica. Una sola dosis de 10 ng / ml debe lograr la curación completa del estadio en sangre CQ sensible P. vivax. Una infección que persiste a pesar de estas exposiciones al fármaco puede ser clasificado biológicamente resistentes. Sin embargo, nadie recomienda que la malaria vivax ser tratado con sólo 0,3 g de CQ. La terapia estándar ofrece cinco veces la dosis, y el fracaso de ese régimen constituye resistencia clínica. Sin embargo, la separación ordenada de la resistencia biológica y clínica es difícil con P. vivax. Los médicos se preguntan si el régimen de 1,5 g-CQ norma elimina la parasitemia. Si no, la infección sobrevivió a las concentraciones elevadas de fármacos después de la terapia (aproximadamente 200 ng / ml de plasma). Esta es la resistencia clínica. En contraste, un parásito que emerge del hígado y penetrante niveles de disminución de fármaco por encima de 10 ng / ml de plasma es biológicamente resistente. Si bien librado del pico inmediata del fármaco poco después de la terapia, los parásitos que recayeron serían, no obstante, han sido asesinados si fueran sensibles (Fig. 3). Recrudecimiento contra la reinfección y la recaída. ensayos biológicos moleculares clasifican genotipos de P. vivax y distinguen la reinfección de recaída (26. 40. 67). Sin embargo, el recrudecimiento distintiva de la reinfección o la recaída representa la necesidad crítica en el análisis de la respuesta terapéutica. Los métodos de análisis genéticos disponibles en la actualidad no permiten esto. Una coincidencia genética entre los aislamientos causantes de parasitemias primarios y secundarios no demuestra recrudecimiento porque hipnozoítos menudo derivan del genotipo de la referencia aislante causando la parasitemia (40. 67). Mismatch también es ambiguo: puede ser una reinfección o una recaída procedentes de hypnozoites de un genotipo distinto o un recrudecimiento de un genotipo minoritario no detectado originalmente. Ningún método disponible en la actualidad permite la clasificación inequívoca de parasitemia por P. vivax procedentes de recrudecimiento, recaída o reinfección. determinación del genotipo multilocus última instancia, puede aportar claridad a este tema (6). Sensible frente resistente. La detección de CRPV no requiere recaída, la reinfección, y recrudescencia para distinguirse (13). Una parasitemia recurrente, independientemente de su origen, no debe producirse dentro de los 35 días de tratamiento estándar CQ (Fig. 1). Parasitemia antes de 35 días penetró en una exposición normalmente letal para CQ. compensación parasitemia plazo de 4 días y no reaparecer en 35 días se puede clasificar como sensibles. Los médicos y los responsables de las políticas de salud quieren saber cuándo parásitos "resistentes" sobrevivieron a la terapia o simplemente penetraron menguante niveles de drogas. La cuestión no es académica. Si parásitos rutinariamente sobreviven a una intervención terapéutica, debe ser cambiado. Si los parásitos en vez recaída sólo después de una terapia exitosa, el problema puede ser atacado con primaquina. La clasificación se explica aquí permite tal distinción. El análisis, sin embargo, proporciona información clave que ayudan a las decisiones de tratamiento. Los parásitos clasifican como resistentes o bien persistieron durante 4 días o se despeja, pero volvieron a aparecer dentro de los 35 días. parasitemia persistente después de 4 días representa el grado más alto de resistencia clínica, mientras que la parasitemia recurrente finales (por ejemplo, 30 días) es probablemente una recaída en el que los aislados penetraron los niveles de fármaco cerca del MEC. El día de la recurrencia ofrece una escala en la que la resistencia relativa puede medirse. Los parásitos que penetran en los niveles superiores de fármaco poco después de la terapia son empíricamente más resistentes que los parásitos que penetran en los niveles más bajos de drogas más tarde. Los médicos y los responsables de las políticas de salud pueden considerar la proporción clasificada como resistente y el día medio de indicadores de recurrencia del grado de resistencia en la población de parásitos. La evidencia que apoya diagnóstico in vivo parasitemia recurrente dentro de los 35 días de tratamiento con CQ es compatible con un diagnóstico provisional de la resistencia. La confirmación requiere prueba de cumplimiento adecuado para la absorción y de la terapia por una supervisión fiable o, idealmente, mediante la determinación de los niveles de fármaco en sangre. La Figura 3 ilustra los datos derivados de los ensayos clínicos con dosis supervisada y determinación de los niveles del fármaco. medicamentos falsificados, mal cumplimiento, y emesis pueden prevenir los niveles normales de drogas de haberse alcanzado. Un diagnóstico inequívoco de la infección por CRPV requiere la demostración de la parasitemia con los niveles de fármaco normalmente eficaces (10 ng / ml de plasma). Los experimentos de exposición de la sangre Berliner et al. (20) proporciona un MEC definitiva para el CQ-sensibles P. vivax. Después del tratamiento CQ el patrón de recaída con los niveles plasmáticos del fármaco (Fig. 3) corroboró la estimación de la MEC. Dos cuestiones deben ser considerados hoy en día cuando se aplica el MEC para presentar la evaluación de la efectividad del tratamiento CQ: (i) los métodos analíticos de la década de 1940, y (ii) los niveles en plasma frente al CQ CQ niveles de sangre entera. La mayoría de los laboratorios han adoptado los procedimientos de cromatografía de líquido de extracción y de alta presión descritas por Patchen et al. (86). Este método cuantifica CQ y su metabolito principal, desethylchloroquine (DCQ), en la sangre total extraída sobre papel de filtro. Este medio ahorra la necesidad de centrifugación y una cadena de frío, una ventaja clave en el establecimiento de las zonas tropicales rurales. Los primeros métodos analíticos no discriminaron entre CQ y DCQ (25. 77). El 10-ng / ml MEC representa la suma de la CQ plasma y las concentraciones de DCQ. Los estudios in vitro con CQ sensible P. falciparum revelan consistentemente que la CQ y DCQ tiene aproximadamente iguales actividades contra el paludismo (54. 57. 108). En medir una exposición adecuada a fármaco en el torrente sanguíneo, la suma de la CQ y concentraciones DCQ es la estadística operativa. La relación de la concentración CQ a la concentración DCQ no tiene relación clara sobre la interpretación de esta cuestión, a excepción de que un muy bajo DCQ concentración relativa a la concentración de CQ (por ejemplo, la relación de la concentración CQ a la concentración DCQ 10) sugiere la contaminación de la muestra de polvo CQ. El nivel de CQ-DCQ en sangre total correspondiente a 10 ng / ml de plasma debe ser estimada para obtener una MEC en la sangre entera. Varios estudios concentraciones DCQ en sangre entera y plasma (2. 21. 47. 59. 96) CQ y medido. La relación de la concentración en sangre total a la concentración en el plasma osciló desde 5 hasta 10 (mediana, 8), produciendo un MEC prevista en la sangre total de 75 a 150 ng / ml. Estos valores están de acuerdo con aquellos que ocurren de 30 a 35 días después de la terapia, cuando la recaída comienza (Fig. 1). Rombo et al. (95) deduce un MEC de 90 ng / ml de sangre entera para P. vivax entre los sujetos que tomaron la profilaxis CQ. Se adoptó un 100 ng / ml de MEC para el CQ-DCQ en sangre entera contra CQ sensible P. vivax (13). parasitemia recurrente dentro de los 35 días de tratamiento con ≥100 ng de CQ-DCQ por ml de sangre entera demuestra la resistencia a CQ. Se recomienda una duración de prueba de 28 días (13) estar de acuerdo con la norma de prueba Organización Mundial de la Salud para P. falciparum. La evaluación in vivo representa un medio directo y, a menudo conveniente de detectar la resistencia. Otros enfoques para RESISTENCIA EL DIAGNÓSTICO animales de experimentación. Se han evaluado algunas cepas huésped-adaptado de primates no humanos de P. vivax. Collins y sus colegas (36. 37) estudiaron dos cepas de P. vivax adquiridos de los pacientes en Indonesia que fallaron la terapia CQ. Los perfiles terapéuticos de CQ entre las cepas bien caracterizadas en humanos proporcionan una base para la clasificación de los aislados silvestres como sensibles o resistentes en modelos animales. Collins et al. (36) discutieron la justificación para la clasificación de las susceptibilidades de CQ cepas de P. vivax en Aotus o Saimiri monos. Señalan a las variaciones en las dosis terapéuticas mínimas para las cepas conocidas por ser sensibles a CQ en los seres humanos: Vietnam Palo Alto (18 mg), Achiote (10 mg), y Chesson (9 mg). CQ-resistentes Indonesia CDC cepa I no pudo ser erradicada con 15 mg y se clasificó como "posiblemente incluso más resistente que la cepa Vietnam Palo Alto." La otra cepa de Indonesia no pudo ser erradicada con 30 mg y se clasificó como resistente (37 ). Los métodos in vitro. El diagnóstico de resistencia a P. falciparum in vitro es de uso estándar desde la década de 1970. Aunque P. vivax no se ha cultivado de forma continua, que se desarrolla durante períodos suficientes para evaluar la respuesta terapéutica. Los métodos para hacerlo se han descrito desde la década de 1970 (24. 55. 90. 93), y hay un renovado interés en estas técnicas (60. 68. 98. 103. 104). No existen criterios estándar para la clasificación de respuestas in vitro como sensibles o resistentes todavía. Sin embargo, muchos aislados se han caracterizado en Tailandia, donde las respuestas clínicas a CQ tratamiento siguen siendo uniformemente sensibles. Esto proporciona una línea de base para la sensibilidad in vitro: ~ 50 ng / ml, inhibe consistentemente desarrollo por 50%. Las pruebas in vitro para CRPV puede resultar útil entre laboratorios bien equipados. sondas moleculares. No hay mutaciones genéticas se han relacionado con la resistencia a la CQ por P. vivax. Nomura et al. (83) investigaron las mutaciones en el ortólogo de P. vivax del gen crt de P. falciparum. que se ha relacionado con la resistencia a CQ. Las mutaciones incriminados en P. falciparum CRT no se produjo entre CRPV aísla, y no hay otras mutaciones en ese gen correlacionan con el fenotipo. Los determinantes genéticos de resistencia a CQ aparentemente difieren entre P. vivax y P. falciparum. El cultivo continuo permite la búsqueda de mutantes CRT en P. falciparum. y el progreso similar para P. vivax puede ser difícil; pero los análisis genómicos (46) pueden producir en última instancia, los determinantes genéticos de la resistencia. Profilaxis y estudios transversales. Entre 94 sujetos de estudio supervisado tomando profilaxis CQ (5 mg / kg de peso corporal por semana) en Indonesia Nueva Guinea durante 18 o 52 semanas, el 29% desarrolló infecciones por P. vivax (11. 48), una tasa indistinguible de la de un grupo de placebo (48). Entre 41 sujetos en la misma región evaluada en otros dos estudios (8. 81), el 61% desarrolló la malaria vivax. Vivax malaria que ocurren durante la profilaxis supervisadas demuestra la resistencia a CQ. análisis transversales de los niveles de CQ pueden ayudar a medir la resistencia endémica. Acumulación de sangre en papel de filtro y se secó frotis de sangre (y su posterior análisis en un laboratorio) permite la evaluación de cientos de personas con un solo día en el lugar, mientras que las evaluaciones in vivo requieren por lo menos 1 mes en el lugar. Este enfoque requiere precaución, sin embargo. Un reporte paciente a una clínica con concentraciones en sangre mayor que el MEC puede tener drogas recientemente autoadministrado, e incluso sensibles P. vivax Puede tomar hasta 4 días para despejar. Sin embargo, la proporción de pacientes infectados con P. vivax y que tienen concentraciones en sangre mayor que el MEC proporciona una estimación del riesgo de la resistencia (14). Ámbito geográfico de RESISTENCIA Oceanía. Los datos procedentes de Oceanía provienen de sólo seis infecciones adquiridas en Papua Nueva Guinea, y ningún nuevo informe ha aparecido en los últimos 10 años. No obstante, el riesgo de fracaso terapéutico se considera alta sobre la base del peso de los datos de Indonesia Nueva Guinea (véase más adelante y en la Tabla 1). Por otra parte, datos no publicados (99a) revelaron tasas de fracaso terapéutico de 0 a 33% a finales de 1980. Se necesitan estudios de respuestas terapéuticas a CQ en toda Oceanía.